Pierwszy, drewniany kościół na tym miejscu miał według tradycji ufundować w końcu XII wieku biskup Pełka. Znalazła tu swoją siedzibę jedna z najstarszych krakowskich parafii. Od 1244 roku przy kościele osiedli także bracia duchacy, prowadzący szpital. Obecny murowany kościół wzniesiono w kilku etapach w XIV wieku Kamienne prezbiterium powstało na początku tego stulecia, zaś ceglaną nawę na planie kwadratu, z palmowym sklepieniem wspartym na centralnym filarze ukończono prawdopodobnie w jego drugiej połowie. Nad fasadą zachodnią góruje kwadratowa wieża wzniesiona ok. 1443 roku. Całość stanowi jedną z najpiękniejszych i najczystszych stylowo budowli gotyckich w Polsce. Zasadniczą bryłę kościoła uzupełniają trzy kaplice boczne, w tym kaplica Św. Zofii wzniesiona w I ćwierci XVI wieku jako kaplica cechowa krakowskich piekarzy. Z gotyckiego wystroju malarskiego wnętrza zachowały się jedynie fragmenty – w tym polichromia Ukrzyżowania z ok. 1420 roku. Zachowany dziś wystrój malarski nawy to głównie poddane w XIX wieku gruntownej rekonstrukcji (m.in. przy udziale Stanisława Wyspiańskiego) malowidła z 2 połowy XVI wieku Składają się na nie m.in. wizerunki biskupa krakowskiego Iwo Odrowąża, czterech Doktorów Kościoła oraz unikatowe w skali Polski przedstawienie „Zwierciadło grzesznika” – motyw starca na krześle wyłaniającym się ze studni. Sklepienie odbudowane po pożarze z 1528 roku pokryte zostało ok. 1530 roku zachowanymi do dziś renesansowymi malowidłami o motywach roślinnych. Z wyposażenia kościoła na szczególną uwagę zasługują m.in. gotycka chrzcielnica z 1433 roku, krucyfiks w tęczy z 1520 roku oraz umieszczony we wnęce ściany południowej konfesjonał z końca XVI wieku.
SKOZK finansował konserwację kościoła św. Krzyża od początku lat 90. XX wieku. Prowadzono wówczas prace badawcze, zabezpieczające oraz konserwatorskie. Renowacji poddano wystrój wszystkich trzech kaplic kościelnych, odrestaurowano gotyckie stalle w nawie, przeprowadzono kompleksowe prace konserwatorskie w prezbiterium, renowację wystroju wnętrza nawy głównej a także remont więźby dachowej wraz z wymianą pokrycia. W pierwszych latach XXI wieku wykonano prace przy remoncie konserwatorskim elewacji kościoła, jego odwodnieniu i uporządkowaniu terenu wokół świątyni. Do prac w kościele św. Krzyża SKOZK powrócił w 2011 roku, wspomagając przeprowadzony w trybie awaryjnym remont dachu nad nawą główną, a także konserwację gotyckiego malowidła Ukrzyżowanie w kaplicy św. Andrzeja.
Łącznie w latach 1995–2007 i 2011–2013 SKOZK wspomógł prace w kościele kwotą 5 239 002 zł.