Synagogę wzniesiono przy północnej ścianie muru obronnego Kazimierza w l. 40-tych XVII w. (przypuszczalnie między 1635 a 1647 r.) dla potrzeb żydowskiego szpitala ubogich. Fundatorem była gmina żydowska, stąd najczęściej używana nazwa "Kupa" od słowa oznaczającego kasę kahału. Z racji przeznaczenia zwana była w źródłach także synagogą Szpitalną lub Ubogich. Pierwotnie miała charakter barokowy. Współczesny wygląd ukształtowany został podczas przebudów w XIX w.: w l. 1830-1834 do wnętrza wprowadzono m.in. drewnianą galerię dla kobiet i drewniany strop, w 1861 r. dodano skrzydło zachodnie, a pod koniec wieku w obręb synagogi włączono budynek sąsiadujący z nią od wschodu. W dobie międzywojennej wzbogacono wnętrze malowidłami przedstawiającymi m.in. widoki Ziemi Obiecanej. Podczas II wojny światowej synagoga została zdewastowana przez niemieckiego okupanta. Zniszczeniu uległy sprzęty liturgiczne i większość barokowego wyposażenia wznętrza, z którego ocalały jedynie fragmenty XVII-wiecznego Aron Ha Kodesz. Od 1945 r. przez kilka lat synagoga znów służyła społeczności żydowskiej, m.in. jako wytwórnia macy (1946-1947), a w jednym z pomieszczeń czynna była jeszcze do 1985 r. rytualna ubojnia drobiu. W l. 1951-1991 bożnicę użytkowała spółdzielnia inwalidzka. W budynku mieścił zakład produkcji obuwia i magazyn. W niepodległej Polsce synagoga wróciła do Gminy Wyznaniowej Żydowskiej. Służy obecnie okazjonalnie kultowi religijnemu, na co dzień natomiast jako sala wystawowa, odczytowa i koncertowa, zwłaszcza podczas organizowanego w Krakowie corocznie Festiwalu Kultury Żydowskiej.
SKOZK objął finansowaniem odnowę synagogi Kupa w 1992 r., wspomagając środkami jej generalny remont konserwatorski – od prac projektowych przez roboty konstrukcyjne, zabezpieczające podłoże i fundamenty, wymianę stropów, więźby dachowej i pokrycia dachu po kompleksowe prace konserwatorsko-budowlane we wnętrzu (renowacja belek stropowych, polichromii i kamieniarki Aron Ha Kodesz). Zwieńczeniem prac był współfinansowany przez SKOZK remont elewacji wraz z konserwacją i częściową rekonstrukcją przylegającego do synagogi średniowiecznego muru obronnego Kazimierza. Prace zakończono w 2002 r.
Łącznie w l. 1995-2002 SKOZK przeznaczył na prace w synagodze 3.783.718 zł.